Tsirkuleerivad ja koelised kasvajamarkerid ning nende kasutamine kliinilises praktikas

Marge Kütt
laboriarst, laboratooriumi juhataja
Põhja-Eesti Regionaalhaigla

Kasvajamarker on aine, mida toodetakse kasvajaraku või mõne muu keharaku poolt vastusena kasvajalisele protsessile organismis. See võib õiges kohas kasutatuna anda meile väärtuslikku lisateavet nii diagnostikaks, ravi valikuks kui ka kasvaja kulu jälgimiseks.

Kasvajamarkeritena on traditsiooniliselt käsitletud valke, mida leitakse kasvajaliste protsesside puhul veres, kehavedelikes, eritistes või kudedes suuremas hulgas kui healoomuliste seisundite puhul.

Tänapäeval suureneb genoomsete markerite osatähtsus, näiteks kasvajageenide mutatsioonid ja erinevad ekspressioonid ning muutused kasvaja DNA-s.
Kasvajamarkerid võib jaotada tsirkuleerivateks (nimetatud ka seroloogilisteks) kasvajamarkeriteks ja koelisteks kasvajamarkeriteks (4).

Tsirkuleerivad kasvajamarkerid

Tsirkuleerivad kasvajamarkerid on määratavad veres ja teatud juhtudel ka kehavedelikes. Nende diagnostiline tähendus on eeskätt ravitulemuse jälgimine, näiteks kaltsitoniini seerumikontsentratsiooni jälgimine medullaarse kilpnäärmevähi ravitulemuse hindamiseks ja taastekke avastamiseks või CA-125 kasutamine samadel eesmärkidel munasarjavähi jälgimiseks. Kasvaja diagnoosimisel on need kombinatsioonis piltdiagnostika ja koeuuringutega ainult abiuuringuks (2).

Kuna enamik tsirkuleerivaid kasvajamarkereid ei ole kasvajakoele spetsiifilised, siis on nende hulga suurenemine muudel põhjustel üsna sage ja palju segadust tekitav. Tsirkuleerivate kasvajamarkerite kasutamisel diagnostilistel eesmärkidel tuleb antud patsiendil hinnata ka võimalikke valepositiivsuse põhjuseid (1, 2).

Levinumad tsirkuleerivad kasvajamarkerid koos valepositiivsuse põhjustega on koondatud tabelisse 1 (1, 2, 3).

Tabel 1. Tsirkuleerivad kasvajamarkerid: näidustused ja sagedasemad valepositiivsuse põhjused (1, 2, 3)

Kasvaja-marker	Näidustused	Valepositiivsuse põhjused
Kasvaja-marker	Näidustused	Vähene suurenemine	Märgatav suurenemine	Oluline suurenemine
AFP	Hepatotsellulaarsed kasvajad, munasarja ja munandi idurakulised kasvajad (v.a seminoomid), maovähk. Abiuuring maksavähi diagnostikas, ravitulemuse jälgimine kõigi nimetatud kasvajate korral.	Autoimmuunhaigus	Hepatobiliaarne patoloogia	Vastsündinud, rasedus, maksahaigused, pärilik türosineemia, ataksia-teleangiektaasia
βHCG	Trofoblastist lähtuvate kasvajate, munasarja ja munandi idurakuliste kasvajate ravitulemuse jälgimine, koos AFP-ga	Autoimmuunhaigus, marihuaana kasutamine	Neerupuudulikkus	Rasedus
β2 mikro-globuliin	Multiipelmüeloom, krooniline lümfotsüütleukeemia, lümfoom. Ravitulemuse ja prognoosi hindamine.	Krooniline maksa-haigus, ajukahjustus, infektsioonid	Autoimmuunhaigus	Neerupuudu- likkus
CA 15.3	Rinna- ja munasarjavähi ravitulemuse jälgimine. Ka muu lokalisatsiooniga kaugelearenenud adenokartsinoomide ravitulemuse jälgimine.	Kopsuinfektsioonid, ravi granulotsüüte stimuleeriva faktoriga, autoimmuunhaigus, munasarjatsüst	Neerupuudulikkus, maksahaigus	Megaloblastiline aneemia (B₁₂puudulikkus)
CA 19.9	Gastrointestinaalsed vähid, eeskätt pankreasevähi diagnostiline abiuuring ja ravi jälgimine. Munasarja mutsinoossete ja diferentseerumata kartsinoomide ravitulemuse jälgimine.	Healoomulised kopsuprotsessid	Gastrointestinaalsed haigused, endometrioos, munasarjatsüst, maksahaigused, neerupuudulikkus	Pankreatiit, kolestaas, bronhiektaasiad või mutsinoossed tsüstid
CA 125	Munasarja, kopsu- ja emakavähi ravitulemuse jälgimine. Ka muu lokalisatsiooniga kaugelearenenud adenokartsinoomide diagnostiline abiuuring, ravitulemuse ja taastekke jälgimine.	Ovulatsioon, menstruatsioon, kopsuinfektsioonid, KOK, nefrootiline sündroom, pankreatiit (3), günekoloogilised haigused (endometrioos, müoom, tsüstid)	Maksahaigus, neerupuudulikkus, rasedus	Seroossed efusioonid, mis võivad olla seotud nii infektsioonide kui kasvajatega
Kaltsitoniin	Medullaarse kilpnäärmevähi, kopsuvähi, Zollingen-Ellisoni sündroomi diagnostiline abiuuring, ravitulemuse ja taastekke jälgimine
CEA	Kolorektaalvähi ravi jälgimine. Generaliseerunud adenokartsinoomide, gastrointestinaalsete vähkide, medullaarse kilpnäärmevähi, rinna- ja kopsuvähi ravitulemuse ja metastaseerumise jälgimine.	5%-l suitsetajatest, mitmed healoomulised protsessid	Maksapuudulikkus, neerupuudulikkus, haavandiline koliit, Crohni tõbi, pankreatiit, kopsuemfüseem
Kromograniin A	Neuroendokriinsed tuumorid (kartsinoid, feokromotsütoom, neuroblastoom, ganglioneuroom). Diagnostiline abiuuring, ravitulemuse ja taastekke jälgimine	Hüpertensioon, erinevad ägedad ja kroonilised haigused	Pneumoonia, sepsis, südamehaigused (südamepuudulikkus, kardiomüopaatia), atroofiline gastriit, krooniline gastriit, hüpofüüsiadenoom, primaarne hüperparatüreoidism.	Neerupuudulikkus, ravi prootonpumba inhibiitoritega, atroofiline gastriit
HE4	Munasarja, endomeetriumi adenokartsinoom, kopsuvähk. Ravi planeerimine, progressiooni ja taastekke hindamine.	Maksahaigused	Efusioonid	Neerupuudulikkus
5 HIA	Kartsinoid, feokromotsütoom. Diagnostiline abiuuring ning haiguse kulu jälgimine.		Toit: kohv, alkohol, ananass, pähklid, banaanid
NSE	Väikeserakuline kopsuvähk, kartsinoid, neuroblastoom, Wilmsi tuumor. Abiuuring diagnostikas ja ravitulemuse hindamine.	Maksa- ja kopsuhaigused	Neerupuudulikkus	Ajuhemorraagia või -isheemia, hemolüüs (ka in vitro hemolüüs)
PSA	Prostatavähk. Diagnostiline abiuuring koos eesnäärme rektaalse palpatsiooniga, ravitulemuse jälgimine ja taastekke hindamine.	Manipulatsioonid prostatal, neerupuudulikkus	Prostata hüperplaasia	Prostatiit
SCC	Abiuuring lamerakuliste vähkide (emakakaelavähk, mitteväikeserakuline kopsuvähk, pea- ja kaelapiirkonna vähid) diagnoosimisel ja ravitulemuse jälgimisel.	10–15% maksa- ja kopsuhaigustest		Neerupuudulikkus, pemfigus, psoriaas, ekseem
S-100	Maliigse melanoomi staadiumi määramine, ravitulemuse ja prognoosi hindamine.	Maksahaigus, autoimmuunhaigused		Neerupuudulikkus, nekroosiga ajukahjustus
Türeoglobuliin	Papillaarne ja follikulaarne kilpnäärmevähk. Ravitulemuse jälgimine ja taastekke hindamine.		Rasedus (3. trimester), alaäge türeoidiit, toksiline struuma, Goiter’ sündroom

Tsirkuleerivate kasvajamarkerite kasutatavus kasvajate varasel avastamisel (2, 4)

Palju on vaieldud küsimuse üle, kas ja millised kasvajamarkerid sobiksid kasvajate sõelumiseks. Praegused teadmised toetavad rohkem seisukohta, et tsirkuleerivate kasvajamarkerite vähene spetsiifilisus ja sensitiivsus ei õigusta nende kasutamist kasvajate sõelumisel. Algstaadiumis kasvajate korral on kasvajamarkerite uuringute tulemused sageli referentspiirides ning sellised valenegatiivsed tulemused võivad põhjustada täpsemate ja informatiivsemate uuringute edasilükkamist ning kokkuvõttes diagnoosi hilinemist.

Praktilisi soovitusi tsirkuleerivate kasvajamarkerite kasutamiseks
1.   Kui patsiendi kaebused ja/või objektiivne leid viitavad kasvaja võimalusele, siis ei ole esmaselt määratud negatiivne tsirkuleeriv kasvajamarker põhjus, miks loobuda edasistest täpsustavatest piltdiagnostilistest või histoloogilistest uuringutest. Enamik kasvajamarkereid ei pruugi kasvaja varastes staadiumites reageerida (1).
2.   Tsirkuleeriv kasvajamarker on hea abiuuring ravi saanud kasvajahaigete edasise ravitulemuse jälgimiseks ja taastekke ohu hindamiseks neil, kellel on kasvajamarker haiguse diagnoosimisel olnud üle referentspiiri.
3.   Kindlasti tuleks kasvajamarkeri dünaamikat jälgida samas laboris ja sama mõõtemeetodiga. Kasvajamarkerite määramiseks kasutatakse erinevaid immunoloogilisi meetodeid, mis ei ole omavahel võrreldavad – nende tulemused ei ole arvuliselt samad (3).
4.   Kui tsirkuleeriva kasvajamarkeri hulga suurenemine avastatakse juhuslikult, siis on esimene soovitus uuringut 2–4-nädalaste intervallidega paar korda korrata (enamike tsirkuleerivate kasvajamarkerite poolestusaeg jääb vahemikku 15–20 päeva) (1, 2). Kui kasvajamarkeri hulk ei suurene ajas ning patsiendil puuduvad kasvajale viitavad kaebused ja objektiivne leid, siis on kasvajamarkeri hulga suurenemine tingitud pigem muudest tabelis 1 toodud põhjustest.
5.   Tsirkuleerivaid kasvajamarkereid ei soovitata kehavedelikest diagnostilistel eesmärkidel määrata, kuna puuduvad usaldusväärsed referentsväärtused (3).

Koelised (rakulised) kasvajamarkerid

Koelised kasvajamarkerid leiduvad kasvajakoes. Reeglina uuritakse eemaldatud kasvaja kude või biopsiamaterjale. Koelisi kasvajamarkereid kasutatakse kasvaja diagnoosimiseks, klassifitseerimiseks ja staadiumi määramiseks (4).

Siia kuuluvad ka kasvajate diagnoosimisel ja tüpiseerimisel kasutatavad immuunhistokeemiaga ja immuunfenotüpiseerimisega määratavad koelised kasvajamarkerid. Neid markereid selles artiklis ei käsitleta.

Teatud koelisi kasvajamarkereid kasutatakse ka ravivaliku eesmärgil. Sellisel juhul uuritakse kasvajarakkude geneetilisi muutusi, mis mõjutavad kasvaja suurenemist.
Neid geneetilisi muutusi uuritakse kasvajaraku, mitte inimese keharaku tasemel, ning see ei mõjuta pärilikkust (4). Kuid kasvajaraku spetsiifilised geneetilised muudatused mõjutavad konkreetsele patsiendile sobiva raviskeemi leidmist ehk kuuluvad personaalmeditsiini valdkonda. Näitena võib tuua teatud geneetilise muutuse EGFR geenis, mis soodustab ravivastust EGFR inhibiitoritega.

Kasvajatele omaseid geneetilisi muutusi sisaldavate kasvajamarkerite loetelu on toodud tabelis 2 (4).

Tabel 2. Geneetilised kasvajamarkerid kasvajarakkudel: paikmed ja kasutusvaldkonnad (4)

Markeri nimetus	Uuritav materjal	Kasvajad ja muud seisundid	Kasutusvaldkond
ALK geeni ümberkorraldus ja üleekspressioon	Kasvajakude	Mitteväikerakuline kopsuvähk, anaplastiline suurrakklümfoom, histiotsütoos	Ravi valik ja prognoosi hindamine
BCL2 geeni ümberkorraldus	Veri, luuüdi, kasvajakude	Lümfoomid, leukeemiad	Diagnoosimine ja ravi valik
BRCA1 ja BRCA2 geenide mutatsioonid	Veri ja/või kasvajakude	Rinnavähk, munasarjavähk	Ravi valik
BCR-ABL geen (Philadelphia kromosoom)	Veri või luuüdi	Krooniline müeloidne leukeemia, lümfoblastleukeemiad	Diagnoosi kinnitus, ravi valik ja haiguse kulu jälgimine
BRAF B600 mutatsioonid	Kasvajakude	Melanoom, Erdheim-Chesteri haigus, Langerhansi rakkude histiotsütoos, kolorektaalne vähk, mitteväikerakuline kopsuvähk	Ravi valik
Kromosoom 17p deletsioon	Veri	Krooniline lümfotsüütleukeemia	Abiuuring ravi valikul
Kromosoomid 3, 7, 17, 9p21	Uriin	Põievähk	Haiguse kulu jälgimine ja taastekke avastamine
EGFR geeni mutatsioon	Kasvajakude	Mitteväikerakuline kopsuvähk	Ravi valik ja prognoosi hindamine
Östrogeeni retseptor (ER) ja progesterooni retseptor (PR)	Kasvajakude	Rinnavähk	Abiuuring ravi valikul
FGFR2 ja FGFR3	Kasvajakude	Põievähk	Abiuuring ravi valikul
FLT3 geeni mutatsioon	Veri	Äge müeloidleukeemia	Abiuuring ravi valikul
HER2/neu geeni amplifikatsioon või valgu üleekspressioon	Kasvajakude	Rinna-, munasarja-, põie-, pankrease ja maovähk	Abiuuring ravi valikul
IDH1 ja IDH2 geenide mutatsioonid	Luuüdi ja veri	Äge müeloidleukeemia	Abiuuring ravi valikul
IRF4 geeni ümberkorraldus	Kasvajakude	Lümfoom	Abiuuring diagnoosimisel
JAK2 geeni mutatsioon	Luuüdi ja veri	Teatud tüüpi leukeemiad	Abiuuring diagnoosimisel
KRAS geeni mutatsioon	Kasvajakude	Kolorektaalvähk ja mitteväikerakuline kopsuvähk	Abiuuring ravi valikul
Mikrosatelliitide ebastabiilsus (MSI) ja/või dMMR	Kasvajakude	Kolorektaalvähk ja teised soliidkasvajad	Ravi juhtimine ja teatud paraneoplastiliste sündroomide riski hinnang
PML/RARa fusioongeen	Veri ja luuüdi	Äge promüelotsüütleukeemia	Diagnoosimine, ravi valik ja ravitulemuse hindamine, minimaalse residuaalhaiguse jälgimine ja relapsi ennustamine.
PD-L1	Kasvajakude	Mitteväikerakuline kopsuvähk, maksa-, maovähk, Hodgkini lümfoom, teised agressiivsed lümfoomid	Teatud eesmärkravi efektiivsuse hindamine
ROS1 geeni ümberkorraldus	Kasvajakude	Mitteväikerakuline kopsuvähk	Teatud eesmärkravi efektiivsuse hindamine
T-raku retseptori geeni ümberkorraldus	Luuüdi, koed, veri	T-rakuline lümfoom	Diagnoosimine, teatud juhtudel residuaalhaiguse hindamine
TPMT geneetiline test	Veri	Lümfoblastleukeemia	Tiopuriinravi korral luuüdi toksilise kahjustuse ennetamine

Geneetiliste kasvajamarkerite uuringute erisuund, niinimetatud vedelbiopsia (4)

Kuna mõned kasvajad eritavad verre rakulist ja geneetilist materjali, siis on kasutusel ja väljatöötamisel mitmed komplekstestid paljude geenide samaaegseks määramiseks verest, niinimetatud vedelbiopsiad. Uuringute eesmärgiks on kasvajate võimalikult varane avastamine, seda ka juhtudel, kus kasvaja paige on alles täpsustamisel.
Meetod ei ole veel rutiinses kasutuses, kuna kliiniline tõenduspõhisus vajab veel täiendavaid uuringuid – eeskätt see, kas nendest uuringutest saadav info on piisav alus ravi alustamiseks, ja kas selline varane ravi tegelikult vähendab suremust nende kasvajate tagajärjel (4). Kuid meetod on huvipakkuv eeskätt juhtudel, kus elupuhuse biopsia võtmine on tehniliselt raskendatud.

Tulemuste esitamine on oluline

Kasvajamarkerite tulemuste interpreteerimine on alati osa diagnostiliste meetodite kompleksist. Kontekstist välja võetud kasvajamarkeri eraldi interpreteerimine võib põhjustada segadust ja patsiendi vaates ka põhjendamata murelikkust. Samas võib õiges kohas kasutatuna kasvajamarkeritest saada väärtuslikku lisainformatsiooni nii diagnostikas, ravi valikul kui kasvaja kulu jälgimisel.

Kasutatud kirjandus
1.   Molina R, Auge JM, Escuredo JM et al. Tumor markers (TM). Oncobiology Unit, Clinical Biochemistry and Molecular Genetics Laboratory, Biomedical Diagnostic Centre, Hosptal Clinico de Barcelona. Roche 2014.
2.   Molina R, Filella X, Auge JM, Escuredo JM. Clinical value of tumor markers. Oncobiology Unit, Clinical Biochemistry and Molecular Genetics Laboratory, Biomedical Diagnostic Centre, Hosptal Clinico de Barcelona. Roche 2011.
3.   Duffy MJ, McGing P. 4th ed. Guidelines for the use of Tumor Markers. Scientific Committee of the Association of Clinical Biochemists in Ireland; 2010.
4.   Tumor Markers in Common Use. National Cancer Institute. Revised May 11th, 2021.

Artitkkel on ilmunud Lege Artise veebruarikuu numbris: https://www.med24.ee/ajakirjad/legeartis/veebruar-2022/tsirkuleerivad-j…