Миелопролиферативные опухоли

Миелофиброз (myelofibrosis, МФ)

Частота возникновения этого заболевания составляет около 1,2 первичных случаев на 100 000 людей в год, относится к группе злокачественных гематологических заболеваний под общим названием хронические миелопролиферативные опухоли (ХМО). В случае МФ костный мозг, в котором проходит нормальное кроветворение, заменяется соединительной тканью (фиброзирование), поэтому нормальное образование кровяных клеток замедляется. К группе хронических миелопролиферативных опухолей относятся истинная полицитемия (ИП) и эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ), в случае которых в костном мозге может развиться фиброз — это состояние называется соответственно пост-полицитемическим миелофиброзом (post-ИП MF) и пост-эссенциальным миелофиброзом (post-ET MF).

МФ диагностируется чаще у людей в возрасте 60–70 лет. Симптомы болезни и прогноз очень варьируются.

Из причин возникновения МФ известно, что болезнь вызывает дисрегуляция сигналов JAK-STAT в стволовых клетках кроветворения. У около 60% пациентов МФ в белке, регулирующем продукцию кровяных клеток, обнаруживают мутацию Янус-киназы JAK2 V617F. У пациентов, мутацию у которых не обнаруживают, нарушение регуляции сигнала происходит через другие механизмы. У 35–40% больных МФ обнаруживается мутация в гене кальретикулина (calreticulin), примерно у 6% — мутации MPL. Люди не рождаются сразу с этими мутациями, они приобретаются в течение жизни.

Образование мутаций может быть связано с соприкосновением с ионизирующим излучением или некоторыми химикатами (бензол и толуол) в прошлом. МФ не является наследственным заболеванием, однако в некоторых семьях хронические миелопролиферативные опухоли встречаются чаще.

Симптомы МФ зависят от того обстоятельства, что патологические стволовые клетки образуют фиброзирование костного мозга и хроническое воспаление, в результате чего нормальное образование кровяных клеток угасает. Селезенка и печень пытаются компенсировать ситуацию, продуцируя эритроциты, и поэтому (но не всегда) частой находкой является увеличение селезенки. Уменьшение эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов приводит к появлению анемии, нейтропении и тромбоцитопении, а также вызванных ими симптомов.

На ранней стадии МФ симптомы болезни могут не проявляться. В случае сформировавшегося заболевания частыми симптомами являются снижение веса, высокая температура, боли в костях, ночная потливость, зуд кожи и усталость, также вызванные увеличением селезенки жалобы — дискомфорт, боль или чувство вздутия в верхней части живота и отсутствие аппетита.

Прогноз болезни индивидуален и зависит от многих факторов, таких как возраст, симптомы и показатели крови, а также находки мутации в генах. Средняя продолжительность жизни при МФ составляет 5–6 лет, но может быть и 10 лет и больше. Около 10–20% случаев МФ прогрессирует в острый миелоидный лейкоз.

Цель лечения — продление жизни, облегчение вызванных болезнью симптомов и улучшение качества жизни. При отсутствии вызванных болезнью симптомов начинать лечение немедленно необязательно, однако важны регулярный гематологический контроль и поддержание здорового образа жизни.

Единственным потенциальным куративным методом лечения при МФ является трансплантация кроветворных стволовых клеток донора, показание которой рассматривается у пациентов до 60 лет без серьезных сопутствующих проблем со здоровьем индивидуально на консилиуме гематологов.
Цель использования цитотоксических препаратов заключается в уничтожении или замедлении образования опухолевых клеток. Гидроксикарбамид (гидроксимочевина) является наиболее часто используемым химиопрепаратом, побочные эффекты (снижение количества эритроцитов и гемоглобина, язвы во рту и на ногах, частые инфекции, диареи или запоры) которого проявляются относительно редко.

Мелфалан и бусульфан используются скорее вторым и третьим выбором при непереносимости или неэффективности гидроксикарбамида.
Из ингибиторов JAK 2 начиная с 2011 года (в Эстонии по ограниченным показаниям Больничной кассы компенсируется с 2016) при лечении МФ используется руксолитиниб (Якави). Препарат особенно эффективен при уменьшении симптомов болезни и увеличенной селезенки, однако, в зависимости от механизма действия, особенно в начале разных видов терапий способствует возникновению анемии и тромбоцитопении, поэтому дозу лекарства нужно изменять. У руксолитиниба обнаружено действие, продлевающее жизнь больных МФ.

Для редуцирования риска тромбов используется аспирин в дозе 75 мг в день, однако следует учитывать побочные эффекты лекарства и показатели анализов крови.

При вызванных увеличенной селезенкой симптомах, если медикаментозное лечение оказалось малоэффективным, используется радиотерапия, т. е. облучение селезенки. В основном достигается уменьшение селезенки и облегчение симптомов (дискомфорт и боли в костях), однако результат временный, всего лишь от 3 до 6 месяцев.

Спленэктомия (хирургическое удаление селезенки) в настоящее время используется по относительно узким показаниям, если другие возможности лечения использованы, поскольку риск пери- и постоперативных осложнений высок, при этом прогресс заболевания это не замедляет.

В случае МФ анемия является одним из самых частых проявлений заболевания, поэтому в зависимости от симптомов и показателя гемоглобина может понадобиться переливание суспензии эритроцитов, обычно это делается в отделении дневного стационара больницы. У некоторых пациентов количество эритроцитов помогает увеличить стимулирующий эритропоэз фактор роста — эритропоэтин (EPO). Может быть показано использование глюкокортикостероидов, если в возникновении анемии отмечается компонент гемолиза (обнаруживаются антитела к эритроцитам).
 
 

Эссенциальный тромбоцитоз (thrombocythaemia essentialis, ЭТ)

Частота возникновения этого заболевания составляет около 2,0 первичных случаев на 100 000 людей в год, входит в группу гематологических заболеваний под общим названием хронические миелопролиферативные опухоли (ХМО). Болезнь диагностируется чаще у людей старше 60 лет, однако встречается и в более раннем возрасте, у взрослых фертильного возраста, но не у детей. 

У 60–65% пациентов ЭТ обнаруживается мутация JAK2 V617F в регулирующем продукцию кровяных клеток белке Янус-киназа 2 и у 27% — в гене кальретикулина (CALR). Речь идет о приобретенной, а не о врожденной мутации. Наличие мутации JAK2 означает для больных ЭТ повышенный риск тромбов, мутация CALR — риск трансформации в миелофиброз.

Болезнь характеризуется неконтроллируемой продукцией мегакариоцитов, предшественников кровяных пластинок, или тромбоцитов в кроветворных органах, часто сопутствует также оживление продукции лейкоцитов и эритроцитов.

Тромбоциты участвуют в свертывании крови, поэтому их повышенная выработка может привести к возникновению тромбов как в артериальном, так и венозном кровообращении, может увеличится и риск кровотечения.

Эссенциальный тромбоцитоз является неизлечимым заболеванием, но часто с этой болезнью можно жить как здоровый человек.

Лечение. Аспирин является антиагрегантом, который замедляет способность тромбоцитов склеиваться и образовывать сгустки (тромбы), тем самым уменьшая риск тромбов. Малые дозы аспирина (75 мг в день) рекомендуется принимать всем пациентам с ЭТ, если у них обнаружена мутация JAK2, за исключением очень повышенного уровня тромбоцитов, когда опасность кровотечения увеличивается, или при наличии индивидуальных противопоказаний.

Цель циторедуктивного лечения заключается в уменьшении количества тромбоцитов в кровообращении, замедляя их образование в костном мозге. В то же время препараты этой группы уменьшают количество лейкоцитов и эритроцитов, и таким образом могут привести к анемии. Наиболее часто используемым препаратом является гидроксикарбамид, или гидроксимочевина — это препарат выбора для пациентов старше 60 лет, побочные эффекты (снижение уровня эритроцитов и гемоглобина, т. е. анемия, язвы во рту и на ногах, частые инфекции, диареи или запоры) проявляются относительно редко.

Интерферон альфа используется для более молодых пациентов ЭТ до 60 лет, это лекарство можно использовать и во время беременности.

Бусульфан используется в циторедуктивном лечении в качестве II или III выбора.

Анагрелид уменьшает количество тромбоцитов в крови, из-за побочных эффектов использование лекарства ограничено.
Аллопуринол можно использовать для предотвращения гиперурикемии, или повышенного количества солей мочевой кислоты в крови (гиперурикемия может развиться в подагру), поскольку при усиленном распаде кровяных клеток высвобождаются соли мочевой кислоты.

Истинная полицитемия (ИП)

Частота возникновения этого заболевания составляет около 2,4 первичных случаев на 100 000 людей в год, входит в группу злокачественных гематологических заболеваний под общим названием хронические миелопролиферативные опухоли (ХМО). Чаще болезнь диагностируется у людей старше 60 лет. 

У до 97% пациентов ИП обнаруживается мутация JAK2 V617F в регулирующем продукцию кровяных клеток белке Янус-киназа 2. Речь идет о приобретенной, а не о врожденной мутации.

Болезнь характеризуется неконтролируемым образованием красных кровяных телец (эритроцитов), однако часто также кровяных пластинок (тромбоцитов) и белых кровяных телец (лейкоцитов) в кроветворных органах.

Симптомы болезни и прогноз могут быть очень разными. Излишек эритроцитов вызывает загустение крови, поэтому риск возникновения тромба повышается как в артериальном, так и венозном кровообращении. Последствием артериального тромбоза может быть инфаркт сердца, инсульт мозга, некроз кишечника, гангрена, закупорка легочной артерии (тромбоэмболия легкого) и т. д.

У до 75% больных ИП увеличивается селезенка, поскольку повышается активность продукции красных кровяных телец. Реже по тем же причинам может увеличиться и печень.

ИП годами может протекать бессимптомно. Часто возникающими симптомами являются слабость, зуд кожи (особенно после мытья, т. н. аквагенический зуд), реже ночная потливость и боль в костях.

Лечение. Пациентам с ИП младше 60 лет лечение может не потребоваться, однако решение об этом принимает гематолог. Цель лечения — облегчение вызванных заболеванием симптомов и редуцирование осложнений/снижение риска тромбов, чтобы таким образом улучшить качество жизни.

Циторедуктивное лечение при ИП прежде всего означает замедление выработки красных кровяных телец, чтобы достичь нормального соотношения жидкой и клеточной частей крови. Чаще используются такие препараты, как гидроксикарбамид, или гидроксимочевина, у пациентов младше 60 лет интерферон альфа, в качестве второго или третьего выбора — бусульфан и радиоактивный фосфор (P32).

И на сегодняшний день используется флеботомия, или кровопускание, что при необходимости комбинируется с циторедуктивным лечением.

У малых доз аспирина обнаружен снижающий риск тромбоза эффект, поэтому его каждодневное употребление в дозе 75 мг в день рекомендуется всем пациентам ИП, если к лекарству нет противопоказаний (в основном по части желудочно-кишечного тракта).

Аллопуринол можно использовать для предотвращения гиперурикемии, или повышенного количества солей мочевой кислоты в крови (гиперурикемия может развиться в подагру), поскольку при повышенном распаде красных кровяных телец высвобождаются соли мочевой кислоты.

Поскольку при ИП и других ХМО риск тромбов увеличен, то пациентам с этим заболеванием нужно уделять особое внимание исключению других факторов, которые могут ухудшить работу кардиоваскулярной системы (не курить, контролировать холестерин и вес, лечить гипертензию и т. д.).