Müeloproliferatiivsed kasvajad

Hematoloogilised kasvajad

Müelofibroos (myelofibrosis, MF)

Selle haiguse esinemissagedus on umbes 1,2 esmajuhtu 100 000 inimese kohta aastas, kuulub pahaloomuliste hematoloogiliste haiguste gruppi koondnimetusega kroonilised müeloproliferatiivsed kasvajad (chronic myeloproliferative neoplasms, MPN). MF korral asendub luuüdi, kus leiab aset normaalne vereloome, sidekoega (fibroseerub), mistõttu normaalne vererakkude teke on pärsitud. Krooniliste müeloproliferatiivsete kasvajate gruppi kuuluvad haigused on tõeline polütsüteemia (PV) ja essentsiaalne trombotsüteemia (ET), mille puhul võib areneda luuüdis fibroos – seda seisundit nimetatakse vastavalt post-polütsüteemiliseks müelofibroosiks (post-PV MF) ja post essentsiaalseks müelofibroosiks (post-ET MF).

MF diagnoositakse sagedamini inimestel vanuses 60-70 eluaastat. Haiguse sümptomid ja prognoos on väga varieeruvad.

MF tekkepõhjustest on teada, et haigust põhjustab signaali JAK-STAT düsregulatsioon vereloome tüvirakkudes. Umbes 60%-l MF patsientidest leitakse vererakkude produktsiooni reguleerivas proteiinis Janus kinaas-2 mutatsioon JAK2 V617F. Patsientidel, kel seda mutatsiooni ei leidu, on signaali regulatsiooni rike toimunud teiste mehhanismide kaudu. 35-40%-l MF haigetest on leitud mutatsioon geenis calreticulin ning umbes 6%-l MPL mutatsioon. Inimesed ei sünni nende mutatsioonidega, vaid need omandatakse elu jooksul. Mutatsioonide tekkes võib olla seost varasema kokkupuutega ioniseeriva kiirguse või mõnede kemikaalidega, nagu benseen ja tolueen. MF ei ole pärilik haigus, kuigi mõnes perekonnas tuleb haigestumist MPN-i sagedamini ette.

MF sümptomid sõltuvad asjaolust, et ebanormaalsed tüvirakud põhjustavad luuüdi fibroseerumist ja kroonilist põletikku, mille tulemusena normaalne vererakkude teke hääbub. Põrn ja maks püüavad olukorda kompenseerida, produtseerides punaliblesid ning seetõttu (kuid mitte alati) on sage leid põrna suurenemine. Puna- ja valgeliblede ning vereliistakute hulga vähenemine viib aneemia, neutropeenia ja trombotsütopeenia ning sellest johtuvate sümptomite tekkele.

MF varases staadiumis ei pruugi haiguse sümptomid avalduda. Väljakujunenud haiguse korral on sagedamad sümptomid kehakaalulangus, palavik, luuvalud, öine higistamine, naha sügelus ja väsimus, samuti põrna suurenemisest põhjustatud kaebused, nagu düskomfort, valu või täistunne ülakõhus ning isutus.

Haiguse prognoos on individuaalne ja sõltub mitmetest teguritest, nagu vanus, sümptomid ja verenäitajad, samuti geenimutatsioonide leiust. Keskmine eluiga on MF korral 5-6 aastat, kuid võib olla ka 10 aastat ja rohkem. Umbes 10-20% MF juhtudest progresseerub ägedaks müeloidleukeemiaks.

Ravi eesmärgiks on eluea pikendamine, haigusest põhjustatud sümptomite leevendamine ja elukvaliteedi parandamine. Haigusest põhjustatud sümptomite puudumisel ei ole kohene ravi alustamine vajalik, kuid oluline on regulaarne hematoloogiline kontroll ning tervislike eluviiside järgimine.

Ainus potentsiaalselt kuratiivne ravimeetod MF korral on doonori vereloome tüvirakkude siirdamine, mille näidustust kaalutakse kuni 60-aastastel oluliste kaasnevate tervisprobleemideta patsientidel individuaalselt hematoloogide konsiiliumis.

Tsütotoksiliste ravimite kasutamise eesmärk on hävitada või pidurdada kavajarakkude teket. Hüdroksükarbamiid (hüdroksüuurea) on kõige sagedamini kasutatav kemoterapeutikum, mille kõrvaltoimed (punaliblede hulga ja hemoglobiini langus ehk aneemia, suu- ja jalgade haavandid, sagedam haigestumine infektsioonidesse, kõhulahtisus või –kinnisus) avalduvad suhteliselt harva.

Melfalaan ja busulfaan on kasutusel pigem teise või kolmanda valikuna hüdroksükarbamiidi talumatuse või ebeefektiivsuse korral.

JAK 2 inhibiitoritest on alates 2011 (Eestis piiratud näidustustel HK poolt kompenseeritav alates 2016) MF ravis kasutusel ruksolitiniib (Jakavi). Ravim on eriti efektiivne suurenenud põrna ja haiguse sümptomite vähendamisel, kuid sõltuvalt toimemehhanismist soodustab eriti ravi alguses aneemia ja trombotsütopeenia teket, mistõttu ravimi doosi on vaja muuta. Ruksolitiniibil on leitud MF haigetel eluiga pikendav toime.

Trombiriski redutseerimiseks kasutatakse aspiriini doosis 75 mg päevas, kuid arvestama peab ravimi kõrvaltoimetega ning vereanalüüside näitajatega.

Suurenenud põrnast johtuvate sümptomite korral, kui medikamentoosne ravi on osutunud väheefektiivseks, kasutatakse radioteraapiat ehk põrna kiiritust. Enamasti saavutatakse põrna vähenemine ja sümptomite (düskomfort ja ka luuvalud) taandumine, kuid tulemus on ajutine, vaid 3- 6 kuud.

Splenektoomia (põrna kirurgiline eemaldamine) on tänapäeval kasutusel suhteliselt kitsastel näidustustel, kui teised ravivõimalused on ära kasutatud, kuna peri- ja postoperatiivne tüsistuste risk on kõrge ning haiguse progressiooni see ei pidurda.

MF korral on aneemia üks sagedamaid haiguse ilminguid, mistõttu sõltuvalt sümptomitest ja hemoglobiini näidust võib olla vajalik erütrotsüütide suspensiooni ülekanne, mida tavaliselt viiakse läbi haigla päevaraviosakonnas. Mõnedel patsientidel aitab punaliblede hulka suurendada erütropoeesi stimuleeriv kasvufaktor – erütropoetiin (EPO). Glükokortikosteroidide kasutamine võib olla näidustatud, kui aneemia tekkes on sedastatav hemolüüsi komponent (leitavad on erütrotsüütidevastased antikehad).

 

Essentsiaalne trombotsüteemia (thrombocythaemia essentialis, ET)

Selle haiguse esinemissagedus on umbes 2,0 esmajuhtu 100 000 inimese kohta aastas, kuulub hematoloogiliste haiguste gruppi koondnimetusega kroonilised müeloproliferatiivsed kasvajad (chronic myeloproliferative neoplasms, MPN). Haigus diagnoositakse sagedamini üle 60-aastastel inimestel, kuid seda esineb ka noorematel, fertiilses eas  täiskasvanutel, kuid mitte lastel. 

60-65%-l ET patsientidest on leitav mutatsioon JAK2 V617F vererakkude produktsiooni reguleerivas valgus Janus kinaas 2 ja 27% -l calretikuliini geenis (CALR). Tegemist on omandatud, mitte kaasasündinud mutatsioonidega. JAK2 mutatsiooni olemasolu tähendab ET haigele suurenenud trombiriski, CALR mutatsioon aga riski transformeeruda müelofibroosiks.

Haigust iseloomustab vereliistakute ehk trombotsüütide eelkäijate ehk megakarüotsüütide kontrollimatu produktsioon vereloomeorganites, sageli kaasneb lisaks ka valgeliblede ja punaliblede tekke elavnemine.

Trombotsüüdid osalevad vere hüübimises ning seetõttu võib nende suurenenud produktsioon viia trombide tekkele nii arteriaalses kui venoosses vereringes, kuid samuti võib suureneda veritsusoht.

ET on haigus, millest ei terveneta, kuid sageli on selle haigusega  võimalik elada sarnaselt tervetele inimestele.

Ravi. Aspiriin on antiagregant, mis pärsib trombotsüütide võimet kleepuda ja moodustada kämpe (trombe) ning vähendab seega trombiriski. Madalas doosis aspiriini (75 mg päevas) on soovitatud võtta kõigil ET patsientidel, kui neil on leitud JAK2 mutatsioon, välja arvatud väga kõrge trombotsüütide taseme korral, mil veritsusoht suureneb,  või individuaalsete vastunäidustuste olemasolul.

Tsütoreduktiivse ravi eesmärgiks on vähendada trombotsüütide hulka vereringes, pärssides nende teket luuüdis. Ühtlasi vähendavad selle grupi ravimid ka leukotsüütide ja erütrotsüütide hulka ning võivad sel teel põhjustada aneemiat. Sagedamini kasutatav ravim on hüdroksüuurea ehk hüdroksükarbamiid – valikpreparaat üle 60-aastastel patsientidel, mille kõrvaltoimed (punaliblede hulga ja hemoglobiini langus ehk aneemia, suu- ja jalgade haavandid, sagedam haigestumine infektsioonidesse, kõhulahtisus või –kinnisus) avalduvad suhteliselt harva.

Interferoon alfa on kasutusel noorematel, alla 60-aastastel ET patsientidel, seda ravimit võib kasutada ka raseduse ajal.

Busulfaani kasutatakse tsütoreduktiivses ravis II või III valikuna.

Anagreliid vähendab  trombotsüütide hulka veres, kõrvaltoimete tõttu on ravimi kasutus piiratud.

Allopurinoli võib kasutada hüperurikeemia ehk kusihappe soolade hulga tõusu ärahoidmiseks veres (hüperurikeemia väljenduseks võib olla podagra), kuna vererakkude suurenenud lagunemisel vabanevad kusihappe soolad.

Tõeline polütsüteemia (polycythaemia vera, PV)
 

Selle haiguse esinemissagedus on umbes 2,4 esmajuhtu 100 000 inimese kohta aastas, kuulub pahaloomuliste hematoloogiliste haiguste gruppi koondnimetusega kroonilised müeloproliferatiivsed kasvajad (chronic myeloproliferative neoplasms, MPN). Haigus diagnoositakse sagedamini üle 60-aastastel inimestel.  

Kuni 97%-l PV patsientidest on leitav mutatsioon JAK2 V617F vererakkude produktsiooni reguleerivas valgus Janus kinaas 2 –s. Tegemist on omandatud, mitte kaasasündinud mutatsiooniga.

Haigust iseloomustab vere punaliblede ehk erütrotsüütide , kuid sageli ka vereliistakute ehk trombotsüütide ja valgeliblede ehk leukotsüütide kontrollimatu teke vereloomeorganites.

Haiguse sümptomid ja prognoos võib olla väga erinev. Erütrotsüütide liig põhjustab vere paksenemist ning seetõttu suureneb trombi tekkerisk nii arteriaalses kui venoosses vereringes. Arteriaalse tromboosi tagajärjeks võib olla südameinfarkt, ajuinsult, soolenekroos, gangreen, kopsuarteri sulgus (kopsu trombemboolia) jne.

Kuni 75%-l PV haigetest suureneb põrn, kuns tekib samuti punavereliblede aktiivne produktsioon. Harvem võib samal põhjusel suureneda ka maks.

PV võib aastaid kulgeda sümptomiteta. Sagedamini esinevad sümptomid on väsimus, naha sügelus eriti peale pesemist (nn akvageenne pruuritus), harvem öine higistamine ja luuvalud.

Ravi. Alla 60-aastased PV patsiendid ei pruugi ravi vajada, kuid selle otsuse teeb hematoloog. Ravi eesmärgiks on haigusest põhjustatud sümptomite leevendus ja tüsistuste redutseerimine/trombiriski vähendamine, et sel viisil elukvaliteeti parandada.

 Tsütoreduktiivne ravi tähendab PV korral ennekõike punaliblede produktsiooni pärssimist, et saavutada vere vedela ja rakulise osa normaalne suhe. Sagedamini on kasutusel sellised preparaadid, nagu hüdroksükarbamiid ehk hüdroksüuurea , alla 60-aastastel patsientidel alfa-interferoon, teise või kolmanda valikuna busulfaan ja radioaktiivne fosfor (P32).

Tänapäevalgi on kasutusel flebotoomia ehk aadrilaskmine, mida kombineeritakse vajadusel tsütoreduktiivse raviga.

Madalas doosis aspiriinil on leitud tromboosi riski vähendav  efekt, mistõttu selle igapäevast tarvitamist doosis 75 mg päevas soovitatakse kõikidele PV patsientidele, kui ravimile pole vastunäidustusi (enamasti seedetrakti poolseid).

Allopurinooli võib kasutada hüperurikeemia ehk kusihappe soolade hulga tõusu ärahoidmiseks veres (hüperurikeemia väljenduseks võib olla podagra), kuna punaliblede suurenenud lagunemisel vabanevad kusihappe soolad.

Kuna PV ja teiste MPN puhul on trombirisk suurenenud, tuleb selle haigusega patsientidel erilist tähelepanu pöörata teiste faktorite elimineerimisele, mis võivad kardiovaskulaarssüsteemi talitlust halvendada (mitte suitsetada, hoida kolesterool ja kehakaal kontrolli all, ravida hüpertensiooni jne).